1. 肿瘤免疫微环境研究背景陕西配资平台
肿瘤细胞与其所处的微环境是一个功能整体，肿瘤细胞看做是种子，而肿瘤细胞所处的微环境看做是土壤，肿瘤细胞与其微环境相互影响，共同进化，促进了肿瘤的产生。
肿瘤微环境（tumor microenvironment, 简称TME），主要由肿瘤细胞，及其周围的免疫和炎症细胞，肿瘤相关的成纤维细胞，和附近的间质组织，微血管，以及各种细胞因子和趋化因子构成，是一个复杂的综合系统，可以分成以免疫细胞为主的免疫微环境和成纤维细胞为主的非免疫微环境。在肿瘤组织内部的淋巴细胞称之为肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltration lymphocytes, 简称TILs），包括了T淋巴细胞，B淋巴细胞，巨噬细胞（Macrophage），自然杀伤（NK）细胞，髓源性抑制细胞（MDSC）和发挥抗原呈递作用的树突状细胞（Dendritic cell, DC）。浸润到肿瘤内部的淋巴细胞介导了免疫抑制的肿瘤微环境，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，促进肿瘤的恶性发展，其中肿瘤相关的巨噬细胞（tumor-associated macrophage，简称TAM）和调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）起到了主要作用。
近年来，肿瘤免疫治疗技术的发展为拓宽精准肿瘤医学领域做出了巨大贡献。免疫微环境是影响免疫治疗效果的重要因素,其在肿瘤进展和动员抗肿瘤免疫方面都有不可忽视的作用。针对肿瘤免疫微环境的免疫性放疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等手段已在临床研究中取得了很多成果，但其临床疗效仍有待提高。因此，深入研究TIME中的各种免疫细胞及因子的成分及其作用的内在机制，并从中寻找有利于提高免疫系统抗肿瘤能力的措施具有十分重要的意义。
2. 靶向肿瘤免疫微环境的特点
参与抗肿瘤适应性免疫的主力军是T 淋巴细胞，主要包括抗肿瘤的细胞毒性T 细胞（cytotoxic Tlymphocyte, CTL）和促进肿瘤发展的调节性T（Treg）细胞。CTL 作为抗肿瘤免疫的主要成员，可识别肿瘤细胞表面的抗原-MHCⅠ类复合物，分泌颗粒酶、穿孔素等清除肿瘤细胞。然而在肿瘤背景下，免疫抑制性细胞因子（如IL-10、IL-4、CX3CL等）和负性共刺激分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80/CD86 等）极大地限制了CTL 的增殖与活性，甚至可协同肿瘤细胞外基质将CTL 排斥在肿瘤实质外，使其无法接触肿瘤细胞。而Treg 细胞可产生免疫抑制性细胞因子（如TGF- β 和IL-10）以及CTLA-4，阻碍CTL 的活化与扩增。
肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage, TAM），其分为抗肿瘤的M1型和促瘤生长的M2 型。新生肿瘤组织TIME 中以M1型为主，随着肿瘤进展，在IL-4、IL-10 等作用下TAM逐渐向M2 型发展，M2 型TAM 通过刺激肿瘤相关血管生成、促进肿瘤细胞转移、侵袭以及抑制T 细胞增殖和活性,进一步促进肿瘤恶性进展。
3. 靶向肿瘤免疫微环境的治疗
传统的放疗易诱发肿瘤免疫微环境过表达PD-1/PD-L1从而引发免疫耐受，化疗则易引起正常细胞的细胞毒性作用重塑肿瘤耐药微环境，而靶向免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的疗法是肿瘤免疫治疗发展中具有里程碑意义的策略，当前已有诸多患者从ICI治疗中获益。然而，当前ICI应用中逐渐展现出高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的反应，以及实体瘤中难以攻破的壁垒，使之应用受到了局限。
目前，靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）疗法的进展也让人振奋人心，目前基于清除TAM策略的CSF1受体阻断剂FPA008已用于晚期肿瘤的治疗，基于阻断TAM招募、促进TAM吞噬活性、表观调控TAM极化、等研究策略的治疗药物，也将在不久的将来造福人类。
4. 当前免疫微环境的研究热点展望
受技术限制，睿英生物目前仅推出与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）相关的研究策略，有对T细胞感兴趣的老师可留言咨询。
① 诸多研究表明，TAMs对免疫和部分化疗有抵抗作用，而治疗驱动的免疫微环境重塑机制尚未阐述清楚，通过对比治疗前后免疫微环境的变化、免疫细胞浸润情况，探究治疗驱动的免疫微环境重塑机制，寻找其中的关键调控网络，靶向关键位点结合免疫疗法，是极具吸引力的研究方向。
② 诸多研究表明，TAMs与瘤内血管内皮细胞、细胞外基质、肿瘤细胞存在交互作用，靶向TAMs的治疗亦有可能通过重塑肿瘤微环境，免疫压力下适应环境，驱动肿瘤细胞通过表观调控参与肿瘤代谢重编、细胞外基质重塑，调节肿瘤内组织结构从而形成利于肿瘤细胞迁移、侵袭和转移的微环境。因此，深入探究TAMs与血管内皮细胞、细胞外基质以及肿瘤细胞的相互作用，阐述TAMs塑造促瘤、免疫抑制微环境机理，为肿瘤免疫治疗策略提供新的见解。
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③ 诸多研究表明，N6-甲基腺苷 (m6A)参与TAMs的表观调控，特异性敲除TAMs的甲基化转移酶METTL14损害CD8+T细胞分化功能，从而消除肿瘤。Mol Cancer提出建议生成编程m6A基因编辑系统，操纵单个m6A位点，探索m6A位点修饰靶向TAMs的治疗策略。因此，结合ABE7.10系统，可实现单个腺嘌呤碱基编辑，探究m6A位点突变对TAMs表型转化、浸润程度以及代谢、募集等作用，从而帮助了解m6A修饰如何塑造TAMs表型，以便开发更好的靶向TAMs的免疫疗法。
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